2022年8月19日，復旦大學基礎醫學院楊云龍研究員課題組發表學術論文“Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma"（最新影響(xiang)因子：8.469）。

　　復旦大學孫琪博士、深圳市第二人民醫院王雨潔博士、江蘇省腫瘤醫院的紀紅博士為本文共(gong)同(tong)第一作者(zhe)。

　　復旦大學楊云龍研究員為本文通訊作者。上海大學劉瑩副教授、同濟大學葉穎副教授為該(gai)工(gong)作(zuo)的共同(tong)通訊作(zuo)者。

文章(zhang)簡介(jie)

　　腫(zhong)(zhong)瘤血管新生(sheng)對(dui)于(yu)腫(zhong)(zhong)瘤的(de)生(sheng)長、轉移十分重要(yao)。抗(kang)(kang)血管新生(sheng)藥物（anti-angiogenic drug，AAD，如(ru)貝伐單抗(kang)(kang)bevacizumab、舒(shu)尼(ni)替尼(ni)sunitinib等）已在多(duo)種實體瘤的(de)臨(lin)床治療中應用并顯著改善患(huan)者的(de)生(sheng)存。然而，不同類(lei)型(xing)(xing)的(de)腫(zhong)(zhong)瘤對(dui)抗(kang)(kang)血管新生(sheng)藥物的(de)敏感性并不相(xiang)同，在某些類(lei)型(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤的(de)臨(lin)床應用中，AAD只能產生(sheng)有(you)限的(de)治療效果甚至(zhi)無效，其原因主(zhu)要(yao)歸(gui)結于(yu)各(ge)類(lei)耐(nai)藥機制【1,2】。

　　鼻(bi)(bi)咽(yan)癌(ai)(ai)是一(yi)種具有地(di)域特(te)征的惡性(xing)上皮性(xing)腫瘤，在東南(nan)亞(ya)地(di)區及南(nan)中(zhong)國地(di)區高發。臨床試驗發現，VEGF中(zhong)和抗體貝伐單抗在鼻(bi)(bi)咽(yan)癌(ai)(ai)治療中(zhong)未取得理想效果【3】，提示(shi)鼻(bi)(bi)咽(yan)癌(ai)(ai)可能對VEGF信(xin)號(hao)抑制劑耐藥(yao)。這一(yi)結果阻礙了AADs在鼻(bi)(bi)咽(yan)癌(ai)(ai)治療中(zhong)的進一(yi)步(bu)應用。

　　研究者們利(li)用(yong)臨(lin)床(chuang)樣本和跨平(ping)臺數據庫分析，發現(xian)與其他各類(lei)常見實體瘤(liu)相比，FGF-2在鼻咽(yan)癌中高水平(ping)表(biao)達(da)(da)，并與腫(zhong)瘤(liu)血管(guan)密(mi)度相關。利(li)用(yong)鼻咽(yan)癌異(yi)種移(yi)植模(mo)型，發現(xian)與臨(lin)床(chuang)試驗結果類(lei)似(si)，天(tian)然高表(biao)達(da)(da)FGF-2的(de)(de)鼻咽(yan)癌具有對(dui)VEGF信號抑制劑耐(nai)藥的(de)(de)現(xian)象，而敲降其FGF2的(de)(de)表(biao)達(da)(da)會顯著(zhu)緩(huan)解鼻咽(yan)癌的(de)(de)耐(nai)藥，并減緩(huan)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)血管(guan)新生。與此(ci)類(lei)似(si)，在其他類(lei)型的(de)(de)實體瘤(liu)中過(guo)表(biao)達(da)(da)FGF-2，可促進(jin)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)血管(guan)新生。

　　在(zai)(zai)機制研(yan)究中，研(yan)究者發現(xian)，FGF-2主(zhu)要作用于血管內(nei)皮(pi)細胞(bao)上(shang)(shang)的FGFR1受體，通(tong)過上(shang)(shang)調轉錄因子(zi)MYC，直接促進(jin)血管內(nei)皮(pi)細胞(bao)的生(sheng)長(chang)。這一機制可在(zai)(zai)VEGF信(xin)號被(bei)抑制的情(qing)況下(xia)，代償性地促進(jin)內(nei)皮(pi)細胞(bao)增(zeng)殖。從而介導(dao)了(le)鼻咽癌對VEGF信(xin)號抑制劑的耐藥。

　　進一步地，研究者們篩選了臨床可用的AAD藥物，發現侖伐替尼是可同時靶向FGFRs和VEGFRs的一種臨床獲批的實體瘤藥物。在鼻咽癌異種移植模型中，與VEGF信號單效抑制劑相比，VEGFR和FGFR的雙效激酶抑制劑侖伐替尼顯著抑制了腫瘤的血管新生，進而抑制了腫瘤的生長和轉移。通過構建人源化鼻咽(yan)癌荷瘤(liu)小鼠(shu)，作者進一步探索了侖(lun)伐(fa)替(ti)尼對鼻咽(yan)癌免(mian)疫微環(huan)境(jing)的(de)改變，驗證未(wei)來侖(lun)伐(fa)替(ti)尼與(yu)免(mian)疫治療(liao)聯用(yong)的(de)可(ke)行性。這些結果提示(shi)侖(lun)伐(fa)替(ti)尼用(yong)于治療(liao)鼻咽(yan)癌的(de)臨床(chuang)潛(qian)力。

　　該工作發現，鼻咽(yan)(yan)癌通過(guo)高表達(da)FGF-2誘發對(dui)VEGF信號抑(yi)制劑的原發性(xing)耐藥(yao)(yao)。通過(guo)對(dui)其(qi)(qi)耐藥(yao)(yao)機制探索(suo)，提示(shi)不同抗血(xue)管生(sheng)成藥(yao)(yao)物之間在(zai)(zai)靶點和治(zhi)療(liao)能(neng)力上(shang)的顯著差別，并(bing)提出侖伐替尼治(zhi)療(liao)鼻咽(yan)(yan)癌及其(qi)(qi)他FGF-2陽性(xing)腫瘤的潛在(zai)(zai)臨床價值。

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